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公元1340年春天，妥懽帖睦尔借伯颜出游打猎之机，与心腹、伯颜侄子脱脱及阿鲁、世杰班等人商量，驱逐伯颜，贬为河南行省左丞相，伯颜在途中郁郁而终。随后，妥懽帖睦尔立即追究父亲被毒死一案，下令撤除文宗庙主，将卜答失里削去后号，贬居东安州(今河北安次县)，太子燕铁古思流放高丽，并在中途将其杀死。铲除伯颜后，妥懽帖睦尔开始亲政，任命脱脱为中书右丞相，并于公元1341年任用脱脱进行改革，废除伯颜旧政，重振祖宗大业，恢复元朝盛世，史称"更化"。
妥懽帖睦尔恢复了中断6年的科举取士制度，同时大兴国子监，并派人到曲阜祭祀孔庙，还下诏召集汉人文士编修辽、金、宋三史。妥懽帖睦尔将大权都交给脱脱，自己躲在后宫恣意享乐、挥霍无度，又对贵族官僚大肆赏赐，结果造成国库入不敷出。这时，因黄河连年发生水患。脱脱提出"变钞"和"开河"的建议，结果"变钞"和"开河"成为元末农民起义的导火线。公元1351年，韩山童、刘福通发动起义，揭开了轰轰烈烈的元末农民大起义的序幕。这时，妥懽帖睦尔的朝廷发生宫廷政变，妥懽帖睦尔的二皇后奇氏和皇太子爱猷识里达腊密谋，准备逼迫妥懽帖睦尔退位，爱猷识里达腊自己即位称帝。
在爱猷识里达腊咄咄逼人的阴谋面前，妥懽帖睦尔并没有什么办法，靠步步退让，方才保住了皇帝的宝座。就在元朝君臣互相倾轧、混战的同时，朱元璋在南方迅速崛起，并在消灭剪除群雄后，决定派兵北伐，灭亡元朝。但此时的元朝还是无心抵抗朱元璋的北伐，而是专注于内部宫廷斗争，致使朱元璋不断扩大自己的势力和地盘，并于公元1368年初在南京称帝，建国号为明。同年，朱元璋命徐达统帅明军北伐元朝，并在当年秋天进逼大都，妥懽帖睦尔与后妃、太子和一些大臣逃出大都，经居庸关，奔向上都。随后，徐达率军攻入大都，元朝灭亡。公元1370年春，做了36年皇帝的妥懽帖睦尔因痢疾而死。
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